Farmakologi

Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske og immunmodulerende midler, immunstimulerende midler, interferoner ATC-kode: L03A B13.

Plegridy er et interferon beta-1a som er konjugert med et enkelt, lineært molekyl på 20 000 Da, metoksypoly(etylenglykol)-O-2-metylpropionaldehyd (20 kDa mPEG-O-2-metylpropionaldehyd), med en substitusjonsgrad på 1 mol polymer/mol protein. Gjennomsnittlig molekylmasse er ca. 44 kDa, hvorav proteindelen utgjør ca. 23 kDa.

VIRKNINGSMEKANISME

En absolutt virkningsmekanisme for peginterferon beta-1a ved multippel sklerose (MS) er ikke kjent. Plegridy bindes til type I-interferonreseptoren på overflaten av cellene og utløser en kaskade av intracellulære hendelser som fører til regulering av interferonresponsiv genekspresjon. Biologiske effekter som kan være mediert av Plegridy omfatter oppregulering av antiinflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-4, IL-10, IL-27), nedregulering av proinflammatoriske cytokiner (f.eks. IL-2, IL-12, IFN-gamma, TNF-alfa) og inhibering av migreringen av aktiverte T-celler over blod-hjernebarrieren. Flere mekanismer kan imidlertid være involvert. Det er ikke kjent hvorvidt virkningsmekanismen til Plegridy ved MS medieres av de(n) samme veien(e) som de biologiske effektene som er beskrevet ovenfor, fordi patofysiologien ved MS bare er delvis forstått.

FARMAKODYNAMISKE EFFEKTER

Plegridy er interferon beta-1a konjugert til et enkelt, lineært molekyl a metoksypoly(etylenglykol) på 20 kDa, på alfa-aminogruppen av den N-terminale aminosyreresten. Interferoner er en gruppe av naturlig forekommende proteiner som er indusert av celler som respons på biologiske og kjemiske stimuli, og medierer en rekke cellulære responser som er klassifisert som antivirale, antiproliferative og immunmodulerende. De farmakologiske egenskapene til Plegridy er i overensstemmelse med egenskapene til interferon beta-1a, og antas å være mediert av proteindelen av molekylet.

Farmakodynamiske responser ble evaluert ved å måle induksjon av interferon-responsive gener, inkludert de som koder for 2',5'-oligoadenylatsyntetase (2',5'-OAS), myksovirus resistensprotein A (MxA) og flere kjemokiner og cytokiner, samt neopterin (D-erytro-1, 2, 3-trihydroksypropylpterin), et produkt av det interferon-induserbare enzymet GTP-syklohydrolase I. Geninduksjon hos friske forsøkspersoner var større med hensyn til maksimumsnivå og -eksponering (området under effektkurven) for Plegridy sammenlignet med ikke-pegylert interferon beta-1a (i.m.) når begge ble gitt med samme dose etter aktivitet (6 MIE). Varigheten av denne responsen var vedvarende og langvarig for Plegridy, med forhøyet respons detektert i opptil 15 dager, sammenlignet med 4 dager for ikke-pegylert interferon beta-1a. Det ble observert økte konsentrasjoner av neopterin hos både friske forsøkspersoner og hos pasienter med multippel sklerose som ble behandlet med Plegridy, med en vedvarende og langvarig forhøyet respons i 10 dager, sammenlignet med 5 dager for ikke-pegylert interferon beta-1a. Neopterinkonsentrasjoner går tilbake til verdiene ved utgangspunktet etter doseringsintervallet på to uker.

Referanse: Plegridy preparatomtale 12/2020 avsnitt 5.1

Farmakokinetiske egenskaper

Halveringstiden i serum for peginterferon beta-1a er forlenget sammenlignet med ikke-pegylert interferon beta-1a. Serumkonsentrasjonen av peginterferon beta-1a var proporsjonal med dosen i området 63-188 mikrogram. Dette ble sett i en studie med enkeltdosering og gjentatt dosering hos friske personer. Farmakokinetikken som ble sett hos pasienter med multippel sklerose var i samsvar med den som er sett hos friske personer.

ABSORPSJON

Etter subkutan administrering av peginterferon beta-1a hos pasienter med multippel sklerose, ble maksimal konsentrasjon nådd 1–1,5 dager etter dosering. Observert Cmax(gjennomsnitt ± SE) var 280±79 pg/ml etter gjentatt dosering med 125 mikrogram annenhver uke. Subkutan administrering av peginterferon beta-1a førte til ca. 4, 9 og 13 ganger høyere eksponeringsverdier (AUC168t) og ca. 2, 3,5 og 5 ganger høyere Cmax, etter enkeltdoser på henholdsvis 63 (6 MIE), 125 (12 MIE) og 188 (18 MIE) mikrogram, sammenlignet med intramuskulær administrering av 30 (6 MIE) mikrogram ikke-pegylert interferon beta-1a.

DISTRIBUSJON

Etter gjentatt dosering av 125 mikrogram gitt subkutant annenhver uke, var distribusjonsvolumet, ukorrigert for biotilgjengelighet, 481±105 liter (gjennomsnitt ± SE).

BIOTRANSFORMASJON OG ELIMINASJON

Urin- (renal) clearance antas å være en viktig vei for utskillelse av Plegridy. Prosessen med kovalent binding av en PEG-del til et protein kan endre in vivo-egenskapene til det umodifiserte proteinet, inkludert redusert renal clearance og redusert proteolyse og dermed forlenget halveringstid i sirkulasjonen. Følgelig er halveringstiden (t1/2) til peginterferon beta-1a ca. dobbelt så lang som for ikke-pegylert interferon beta-1a hos friske frivillige. Hos pasienter med multippel sklerose var t1/2 (gjennomsnitt ± SE) for peginterferon beta-1a 78±15 timer ved steady state. Gjennomsnittlig steady state-clearance for peginterferon beta-1a var 4,1±0,4 liter/time

Spesielle populasjoner

NEDSATT NYREFUNKSJON

I en studie med enkeltdosering til friske frivillige og personer med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon (lett, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon, samt personer med terminal nyresykdom) ble det vist en delvis økning i AUC (13-62 %) Cmax (42-71 %) hos personer med lett (estimert glomerulær filtrasjonshastighet 50 til ≤80 ml/minutt/1,73 m2), moderat (estimert glomerulær filtrasjonshastighet 30 til <50 ml/minutt/1,73 m2) og alvorlig (estimert glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/minutt/1,73 m2) nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet >80 ml/minutt/1,73 m2). Hos personer med terminal nyresykdom, som krever hemodialyse 2-3 ganger i uken, ble det vist lignende AUC og Cmax sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon. Hver hemodialyse reduserte peginterferon beta-1a-konsentrasjonen med ca. 24 %, noe som tyder på at hemodialyse delvis fjerner peginterferon beta-1a fra systemisk sirkulasjon.

Leverfunksjon:

Farmakokinetikken til peginterferon beta-1a er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.

Eldre pasienter:

Klinisk erfaring hos pasienter over 65 år er begrenset. Resultatene fra en populasjonsfarmakokinetisk analyse (hos pasienter opptil 65 år) tyder imidlertid på at alder ikke påvirker clearance av peginterferon beta‑1a.

Kjønn hadde ingen effekt på farmakokinetikken til peginterferon beta-1a i en farmakokinetisk populasjonsanalyse.

Rase hadde ingen effekt på farmakokinetikken til peginterferon beta-1a i en farmakokinetisk populasjonsanalyse.

Referanse: Plegridy preparatomtale 12/2020 avsnitt 5.2