Farmakologiske egenskaper ved MS-legemiddelet Tysabri

Farmakoterapeutisk gruppe: Selektive immunsuppressive midler, ATC-kode: L04A A23.

FARMAKODYNAMISKE EFFEKTER

Natalizumab er en selektiv adhesjonsmolekylhemmer som bindes til alfa4-subenheten av humane integriner, som er sterkt uttrykt på overflaten av alle leukocytter, med unntak av nøytrofile. Natalizumab bindes spesifikt til alfa4beta1-integrinet og blokkerer interaksjonen med kognatreseptoren, VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), binder til osteopontin og et variantdomene (”alternatively spliced”) av fibronektin, CS-1 (connecting segment-1). Natalizumab blokkerer interaksjonen mellom alfa4beta7-integrin og MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1). Blokkering av disse molekylære interaksjonene forhindrer transmigrasjon av mononukleære leukocytter over endotelet til det parenkymale vevet med inflammasjon.

En annen virkningsmekanisme av natalizumab kan være å undertrykke pågående inflammasjonsreaksjoner i sykt vev ved å hemme interaksjonen mellom alfa4-uttrykkende leukocytter og deres ligander i ekstracellulær matriks og på parenkymale celler. Slik kan natalizumab undertrykke inflammasjonsaktivitet på sykdomsstedet og hemme ytterligere rekruttering av immunceller til inflammert vev.

Ved MS antas lesjoner å oppstå når aktiverte T-lymfocytter krysser blod-hjernebarrieren. Leukocyttmigrering over blod-hjernebarrieren omfatter interaksjon mellom adhesjonsmolekyler på inflammatoriske celler og endotelceller i karveggen. Interaksjonen mellom alfa4beta1 og bindingsstedet er en viktig del av patologisk inflammasjon i hjernen, og blokkering av disse interaksjonene fører til redusert inflammasjon. Under normale forhold uttrykkes ikke VCAM-1 i hjernens parenkym. I nærvær av proinflammatoriske cytokiner blir imidlertid VCAM-1 oppregulert på endotelceller og muligens på gliaceller i nærheten av inflammasjonsstedene. Ved inflammasjon i sentralnervesystemet (CNS) ved MS er det interaksjonen mellom alfa4beta1 og VCAM-1, CS-1 og osteopontin som medierer den sterke adhesjonen og transmigrasjonen av leukocytter til hjernens parenkym, og som kan få den inflammatoriske kaskaden i CNS-vevet til å vare. Blokkering av de molekylære interaksjonene mellom alfa4beta1 og bindingsstedene reduserer inflammasjonsaktiviteten i hjernen ved MS og hemmer ytterligere rekruttering av immunceller til inflammert vev. Dermed reduseres nydannelsen eller forstørringen av MS-lesjoner.

Referanse: Tysabri preparatomtale 12/2023 avsnitt 5.1

Etter gjentatt intravenøs administrasjon av en dose på 300 mg natalizumab til MS-pasienter var den observerte gjennomsnittlige maksimale serumkonsentrasjonen 110 ± 52 mikrog/ml. I løpet av behandlingsperioden var gjennomsnittlige minimumskonsentrasjoner (”trough”) av natalizumab ved steady state i området 23-29 mikrog/ml. Forventet tid til steady state var ca. 24 uker.

En oppdatert populasjonsfarmakokinetisk analyse ble utført med 11 studier og data fra serieprøvetaking av PK-prøver målt ved bruk av en kommersiell standardtest. Den omfattet mer enn 1286 personer som fikk doser fra 1 til 6 mg/kg og faste doser på 150/300 mg.

I populasjonsanalysene med 1286 pasienter ble effekten av utvalgte kovariater (inkludert kroppsvekt, alder, kjønn, tilstedeværelse av anti-natalizumab-antistoffer og formulering) på farmakokinetikken undersøkt. Kun kroppsvekt, tilstedeværelse av anti-natalizumab-antistoffer og formuleringen brukt i fase 2-studier ble funnet å påvirke natalizumabfordelingen. Clearance av natalizumab økte med kroppsvekt på en måte som var mindre enn proporsjonal, slik at en endring i kroppsvekt på +/‑43 % førte til en endring i clearance på kun -38 % til 36 %. Tilstedeværelsen av persisterende anti-natalizumab-antistoffer økte clearance av natalizumab ca. 2,54 ganger. Dette er i samsvar med de reduserte serumkonsentrasjonene av natalizumab som ble observert hos pasienter som var persisterende antistoffpositive.

Farmakokinetikken til natalizumab hos pediatriske MS-pasienter har ikke blitt fastslått. Farmakokinetikken til natalizumab hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon er ikke undersøkt.

Referanse: Tysabri preparatomtale 12/2023 avsnitt 5.2

Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering og gentoksisitet.

I samsvar med den farmakologiske aktiviteten til natalizumab ble endret bevegelsesmønster for lymfocytter observert som økning i hvite blodceller og økt miltvekt i de fleste studier in vivo. Disse endringene var reversible, og så ikke ut til å ha noen toksikologiske konsekvenser.

I studier med mus ble det ikke vist noen økt vekst eller metastasering av melanom og lymfoblastiske leukemikreftceller ved administrasjon av natalizumab.

Ingen klastogene eller mutagene effekter av natalizumab ble observert i Ames test eller human kromosomavvikstest. Det ble ikke vist noen effekt av natalizumab på proliferasjon/cytotoksisitet av alfa4-integrin-positive tumorcellelinjer in vitro.

Det ble observert redusert fertilitet hos hunnmarsvin i én studie med høyere doser enn human dose. Natalizumab påvirket ikke fertiliteten til hannene.

Effekten av natalizumab på reproduksjon ble vurdert i fem studier, tre med marsvin og to med cynomolgus-aper. Disse studiene ga ingen bevis på teratogene effekter eller effekter på veksten til avkommet. I én studie med marsvin ble det registrert en liten reduksjon i overlevelsen til avkommet. I en studie med aper ble antallet aborter fordoblet i gruppen som fikk natalizumab 30 mg/kg sammenlignet med tilhørende kontrollgrupper. Dette var resultatet av en høy forekomst av abort i de behandlede gruppene i første kohort som ikke ble observert i andre kohort. Det er ikke registrert noen effekt på abortfrekvensen i noen andre studier. En studie av drektige cynomolgus-aper viste natalizumabrelaterte endringer hos fosteret som omfattet mild anemi, redusert blodplatetall, økt miltvekt og redusert lever- og thymusvekt. Disse endringene ble forbundet med økt ekstramedullær hematopoese i milten, thymusatrofi og redusert hematopoese i leveren. Blodplatetallet ble også redusert hos avkom av mordyr som ble behandlet med natalizumab frem til fødselen. Det var imidlertid ingen bevis på anemi hos dette avkommet. Alle endringene ble observert ved høyere doser enn human dose, og var reversible etter clearance av natalizumab.

Hos cynomolgus-aper behandlet med natalizumab frem til fødselen, ble lave nivåer av natalizumab funnet i brystmelken hos noen dyr.

Referanse: Tysabri preparatomtale 12/2023 avsnitt 5.3

Fortegnelse over hjelpestoffer

Natriumdihydrogenfosfatmonohydrat

Dinatriumhydrogenfosfatheptahydrat

Natriumklorid

Polysorbat 80 (E 433)

Vann til injeksjonsvæsker

Uforlikeligheter

TYSABRI skal ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt i bruksanvisningen under.

Holdbarhet

Uåpnet hetteglass

4 år

Fortynnet oppløsning

Etter fortynning med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning, bør oppløsningen brukes umiddelbart. Hvis den fortynnede oppløsningen ikke brukes umiddelbart, må den oppbevares ved 2 °C–8 °C og infunderes innen 24 timer etter fortynning. Oppbevaringstider under bruk og oppbevaringsbetingelser før bruk er brukerens ansvar.

Oppbevaringsbetingelser

• Oppbevares i kjøleskap (2 °C–8 °C). Skal ikke fryses.

• Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen for å beskytte mot lys.

• Oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet.

Emballasje (type og innhold)

15 ml konsentrat i et hetteglass (glass type I) med propp (brombutylgummi) og forsegling (aluminium) med ”flip-off”-hette. Pakningsstørrelse: Eske med 1 hetteglass.

Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering

Bruksanvisning:

• Undersøk hetteglasset med TYSABRI for partikler før fortynning og administrasjon. Dersom det observeres partikler og/eller væsken i hetteglasset ikke er fargeløs eller klar til svakt opaliserende, må ikke hetteglasset brukes.

• Bruk aseptisk teknikk ved tilberedning av TYSABRI infusjonsvæske til intravenøs (i.v.) infusjon. Ta ”flip-off”-hetten av hetteglasset. Stikk kanylen inn i hetteglasset gjennom midten av gummiproppen og trekk ut 15 ml konsentrat til infusjonsvæske.

• Tilsett de 15 ml av konsentratet til 100 ml natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning. Snu forsiktig på TYSABRI-oppløsningen for å blande fullstendig. Skal ikke ristes.

• TYSABRI skal ikke blandes med andre legemidler eller oppløsningsvæsker.

• Undersøk det fortynnede legemidlet visuelt for partikler eller misfarging før administrasjon. Bruk ikke oppløsningen hvis den er misfarget eller inneholder partikler.

• Det fortynnede legemidlet skal brukes så snart som mulig, og innen 24 timer etter fortynning. Hvis det fortynnede legemidlet oppbevares ved 2 °C–8 °C (skal ikke fryses), la oppløsningen varmes til romtemperatur før infusjon.

• Den fortynnede oppløsningen skal infunderes intravenøst i løpet av 1 time ved en hastighet på ca. 2 ml/minutt.

• Etter avsluttet infusjon skylles infusjonsslangen med natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) injeksjonsvæske, oppløsning.

• Hetteglasset er kun til engangsbruk.

• Ikke anvendt legemiddel samt avfall skal destrueres i overensstemmelse med lokale krav.

Innehaver av markedsføringstillatelsen

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Nederland

Markedsføringstillatelsesnummer:  EU/1/06/346/001

Dato for første markedsføringstillatelse: 27. juni 2006

Dato for siste fornyelse: 18. april 2016

Oppdateringsdato: 12/2023

Detaljert informasjon om dette legemidlet er tilgjengelig på nettstedet til Det europeiske legemiddelkontoret (The European Medicines Agency) http://www.ema.europa.eu.

Referanse: Tysabri preparatomtale 12/2023 avsnitt 6-10