Advarsler¹

Endringer i laboratorietester for nyrefunksjon er sett i kliniske studier hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera. Den kliniske betydningen av disse endringene er ukjent. Vurdering av nyrefunksjonen (f.eks. kreatinin, blodureanitrogen og urinanalyse) anbefales før behandlingsstart, etter 3 og 6 måneders behandling, deretter hver 6.-12. måned og når det er klinisk indisert.

Legemiddelindusert leverskade, inkludert økning i leverenzymer (≥ 3 ganger øvre grense for normalområdet, ULN) og forhøyet nivå av totalt bilirubin (≥ 2 ganger ULN) kan oppstå som følge av behandling med Tecfidera. Dette kan oppstå umiddelbart, etter flere uker eller mer. Opphør av bivirkningene er observert etter seponering av behandlingen. Vurdering av serumaminotransferaser (f.eks. ALAT, ASAT) og totalt bilirubinnivå anbefales før behandlingsstart samt under behandling når det er klinisk indisert.

Pasienter som behandles med Tecfidera kan utvikle alvorlig langvarig lymfopeni. Tecfidera er ikke undersøkt hos pasienter som allerede har lave lymfocyttall,og forsiktighet bør utvises ved behandling av slike pasienter. Før oppstart av behandling med Tecfidera skal det utføres en ny fullstendig blodcelletelling, inkludert lymfocytter. Hvis lymfocyttallet ligger under normalområdet, bør en grundig vurdering av mulige årsaker fullføres før oppstart av behandling med Tecfidera.

Etter behandlingsstart skal en fullstendig blodcelletelling, inkludert lymfocytter, utføres hver 3. måned.

Seponering av Tecfidera bør vurderes hos pasienter med lymfocyttall ≤0,5x109/liter som varer i mer enn 6 måneder. Nytte/risikoforholdet ved behandlingen bør revurderes i samarbeid med pasienten i sammenheng med andre tilgjengelige behandlingsalternativer. Kliniske faktorer, evaluering av eventuelle laboratorie- og bildedannende undersøkelser kan inngå som en del av denne revurderingen. Dersom behandlingen fortsetter til tross for vedvarende lymfocyttall ≤0,5x109/liter, anbefales økt årvåkenhet (se også avsnittet om PML). Lymfocyttallet bør følges opp til dette er gjenopprettet. Etter gjenoppretting av lymfocyttallet og i fravær av andre behandlingsalternativer, bør avgjørelsen om hvorvidt behandling med Tecfidera skal startes på nytt eller ikke etter seponering, være basert på klinisk vurdering.

Nytte/risiko skal vurderes hos pasienter med lymfocyttall ≥0,5x109/liter og <0,8x109/liter i mer enn seks måneder.

Før oppstart av behandling med Tecfidera bør det foreligge en MR-undersøkelse fra baseline (vanligvis ikke eldre enn 3 måneder) som skal brukes som referanse. Behovet for ytterligere MR-skanning bør vurderes i henhold til nasjonale og lokale anbefalinger. MR-undersøkelser kan betraktes som en del av økt årvåkenhet hos pasienter som anses å ha økt risiko for PML. Ved klinisk mistanke om PML, bør MR utføres umiddelbart til diagnoseformål.

Det har forekommet tilfeller av PML ved bruk av Tecfidera og andre preparater som inneholder fumarater ved alvorlig og langvarig lymfopeni. PML er en opportunistisk infeksjon forårsaket av John-Cunningham-virus (JCV), som kan være dødelig eller føre til alvorlig nedsatt funksjonsevne. PML kan kun forekomme ved en JCV-infeksjon. Hvis testing for JCV er gjennomført, bør det tas i betraktning at eventuell påvirkning av lymfopeni på nøyaktigheten av anti-JCV antistofftest ikke er undersøkt hos Tecfidera-behandlede pasienter. Det bør også legges merke til at en negativ anti- JCV antistofftest (ved normale lymfocyttall) ikke utelukker muligheten for senere JCV-infeksjon.

Ved første tegn eller symptomer som tyder på PML skal behandling med Tecfidera avbrytes og egnede diagnostiske undersøkelser utføres. Symptomene på PML kan ligne et MS-anfall. Typiske symptomer som er forbundet med PML er varierte, de utvikles i løpet av dager til uker og omfatter tiltagende svekkelse i én side av kroppen eller klossete bevegelser av armer og bein, synsforstyrrelser og endringer i tanker, hukommelse og orientering, noe som medfører forvirring og personlighetsforandringer.

Det er ikke utført studier for å evaluere effekten og sikkerheten av Tecfidera når pasienter bytter fra annen sykdomsmodifiserende behandling til Tecfidera. Bidrag fra tidligere immunsuppressiv behandling på utvikling av PML hos dimetylfumaratbehandlede pasienter er mulig.

Tilfeller av PML er rapportert hos pasienter som tidligere er behandlet med natalizumab. Risiko for PML er fastslått ved behandling med natalizumab. Leger bør være klar over at tilfeller av PML som oppstår etter nylig seponering av natalizumab kanskje ikke er forbundet med lymfopeni.

I tillegg forekom de fleste bekreftede PML-tilfellene ved bruk av Tecfidera hos pasienter som tidligere hadde fått immunmodulerende behandling.

Når pasienter bytter fra annen sykdomsmodifiserende behandling til Tecfidera, bør halveringstiden og virkningsmekanismen til den andre behandlingen tas i betraktning for å unngå en additiv immuneffekt og samtidig redusere risikoen for å reaktivere MS. En fullstendig blodcelletelling anbefales før oppstart av behandling med Tecfidera og regelmessig under behandlingen (se Blod‑/laboratorieundersøkelser ovenfor).

Tecfidera er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt nyre- eller leverfunksjon, og forsiktighet bør derfor utvises ved behandling av disse pasientene.

Tecfidera er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig aktiv gastrointestinal sykdom, og forsiktighet bør derfor utvises ved behandling av disse pasientene.

I kliniske studier opplevde 34 % av pasientene som ble behandlet med Tecfidera flushing. Hos flesteparten av pasientene som opplevde flushing, var den av mild eller moderat alvorlighetsgrad. Data fra studier med friske, frivillige forsøkspersoner indikerer at flushing i forbindelse med Tecfidera sannsynligvis er prostaglandinmediert. En kort behandlingskur med 75 mg acetylsalisylsyre uten enterodrasjering kan være gunstig hos pasienter som rammes av uakseptabel flushing. I to studier med friske, frivillige forsøkspersoner ble forekomsten og alvorlighetsgraden av flushing i behandlingsperioden redusert.

I kliniske studier opplevde 3 av totalt 2560 pasienter som ble behandlet med Tecfidera alvorlige flushingsymptomer som sannsynligvis var overfølsomhets- eller anafylaktoide reaksjoner. Disse hendelsene var ikke livstruende, men førte til sykehusinnleggelse. Ved alvorlige flushing-reaksjoner bør forskrivere og pasienter være oppmerksomme på denne muligheten.

Tilfeller av anafylaksi/anafylaktoid reaksjon er rapportert ved bruk av Tecfidera etter markedsføring. Symptomer kan omfatte dyspné, hypoksi, hypotensjon, angioødem, utslett og urticaria. Mekanismen ved dimetylfumaratindusert anafylaksi er ukjent. Disse reaksjonene oppstår vanligvis etter første dose, men kan også oppstå når som helst under behandlingen, og kan være alvorlige og livstruende. Pasienter skal instrueres om å seponere Tecfidera og oppsøke legehjelp umiddelbart hvis de får tegn eller symptomer på anafylaksi. Behandlingen bør ikke startes opp igjen.

I placebokontrollerte fase III-studier var insidensen av infeksjoner (60 % versus 58 %) og alvorlige infeksjoner (2 % versus 2 %) omtrent den samme hos pasienter som ble behandlet med henholdsvis Tecfidera eller placebo. Det var ingen økt insidens av alvorlige infeksjoner hos pasienter med lymfocyttall ≥0,5x109/liter og <0,8x109/liter. Under behandling med Tecfidera i placebokontrollerte MS-studier, avtok gjennomsnittlig lymfocyttall med ca. 30 % fra baseline etter ett år med et påfølgende platå. Gjennomsnittlig lymfocyttall holdt seg innenfor normale grenseverdier. Pasienter med lymfocyttall <0,5x109/liter ble observert hos <1 % av pasientene som ble behandlet med placebo og hos 6 % av pasientene som ble behandlet med Tecfidera. I kliniske studier (både kontrollerte og ikke-kontrollerte) hadde 9 % av pasientene lymfocyttall ≥0,5x109/liter og <0,8x109/liter i minst seks måneder. 2 % av pasientene opplevde lymfocyttall <0,5x109/liter i minst seks måneder. Hos de fleste av disse pasientene forble lymfocyttallene <0,5x109/liter ved fortsatt behandling.

Dersom behandlingen fortsettes ved moderat til alvorlig langvarig lymfopeni, kan risikoen for en opportunistisk infeksjon, inkludert progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) ikke utelukkes (se avsnittet om PML for ytterligere detaljer).

Hvis en pasient utvikler en alvorlig infeksjon, bør seponering av behandling med Tecfidera vurderes, og fordeler og risikoer bør revurderes før behandlingen gjenopptas. Pasienter som får Tecfidera bør anmodes om å rapportere symptomer på infeksjoner til en lege. Pasienter med alvorlige infeksjoner bør ikke starte behandling med Tecfidera før infeksjonen(e) er borte.

Herpes zoster-infeksjoner er rapportert ved bruk av Tecfidera. I den langvarige forlengelsesstudien der 1736 pasienter med MS ble behandlet, hadde ca. 5 % av pasientene én eller flere tilfeller av herpes zoster, hvorav 42 % var milde, 55 % var moderate og 3 % var alvorlige. Dette oppsto fra ca. 3 måneder til 10 år etter første dose med Tecfidera. Fire pasienter hadde alvorlige hendelser, og alle gikk over. De fleste pasientene, inkludert de som fikk alvorlig herpes zoster-infeksjon, hadde lymfocyttall over nedre grense for normalområdet. Hos de fleste pasientene som hadde lymfocyttall under LLN, ble lymfopeni klassifisert som moderat eller alvorlig. Etter markedsføring var de fleste tilfellene av herpes zoster-infeksjoner ikke alvorlige og gikk over med behandling. Det er begrenset mengde tilgjengelige data på absolutt lymfocyttall hos pasienter med herpes zoster-infeksjon etter markedsføring. I tilfeller der det ble rapportert, hadde de fleste pasienter imidlertid moderat (≥ 0,5 × 10⁹/liter til < 0,8 × 10⁹/liter) eller alvorlig (< 0,5 × 10⁹/liter til 0,2 × 10⁹/liter) lymfopeni (se pkt. 4.4).