Viktig sikkerhetsinformasjon¹

Insidensen av bivirkningene nedenfor er oppført i henhold til følgende kategorier:

• Svært vanlige (≥1/10)

• Vanlige (≥1/100 til <1/10)

• Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100)

• Sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000)

• Svært sjeldne (<1/10 000) 
  

• Ikke kjent (frekvens kan ikke anslås utifra tilgjengelige data)

Bivirkninger som ble rapportert hyppigere med Tecfidera, sammenlignet med placebobehandlede pasienter, er angitt i tabellen ovenfor. Disse dataene ble hentet fra to sentrale, placebokontrollerte, dobbeltblinde, kliniske fase 3-studier med til sammen 1529 pasienter som ble behandlet med Tecfidera i opptil 24 måneder, med en samlet eksponering på 2371 personår. Frekvensene som er beskrevet i tabellen ovenfor er basert på 769 pasienter som ble behandlet med Tecfidera 240 mg to ganger daglig og 771 pasienter som ble behandlet med placebo. Bivirkningene er angitt ved bruk av MedDRAs foretrukne termer i henhold til MedDRAs organklassesystem.

I placebokontrollerte studier økte insidensen av flushing (34 % versus 4 %) og hetetokter (7 % versus 2 %) hos pasienter behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo. Flushing blir vanligvis beskrevet som rødming eller hetetokter, men kan inkludere andre bivirkninger (f.eks. varme, rødhet, kløe og svie). Flushing begynner vanligvis tidlig i behandlingsforløpet (hovedsakelig i den første måneden), og hos pasienter som opplever flushing, kan disse bivirkningene forekomme gjentatte ganger under hele behandlingen med Tecfidera.

Hos pasienter som opplevde flushing, hadde flesteparten flushing av mild eller moderat alvorlighetsgrad. Tecfidera ble seponert på grunn av fl ushing hos totalt 3 % av pasientene som ble behandlet. Insidensen av alvorlig flushing som kan være preget av generalisert erytem, utslett og/eller pruritus, ble sett hos <1 % av pasientene behandlet med Tecfidera.

Insidensen av gastrointestinale bivirkninger (f.eks. diaré [14 % versus 10 %], kvalme [12 % versus 9 %], smerter i øvre del av magen [10 % versus 6 %], magesmerter [9 % versus 4 %], oppkast [8 % versus 5 %] og dyspepsi [5 % versus 3 %]) økte hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo. Gastrointestinale bivirkninger oppstår vanligvis tidlig i behandlingsforløpet (hovedsakelig i den første måneden), og hos pasienter som opplever gastrointestinale bivirkninger, kan disse hendelsene forekomme gjentatte ganger under hele behandlingen med Tecfidera. Hos flesteparten av pasientene som opplevde gastrointestinale bivirkninger, var alvorlighetsgraden mild eller moderat. Tecfidera ble seponert på grunn av gastrointestinale bivirkninger hos 4 % av pasientene som ble behandlet. Insidensen av alvorlige gastrointestinale bivirkninger, inkludert gastroenteritt og gastritt, ble sett hos 1 % av pasientene som ble behandlet med Tecfidera.

I placebokontrollerte studier ble forhøyede levertransaminaser observert. De fleste pasientene med forhøyelser hadde levertransaminaser som var <3 ganger øvre grense for normalområdet (ULN). Den økte insidensen av forhøyede levertransaminaser hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo, ble hovedsakelig sett i løpet av de første 6 månedene av behandlingen. Økning i ALAT og ASAT til ≥3 ganger ULN ble sett hos henholdsvis 5% og 2% av pasientene som ble behandlet med placebo og hos 6% og 2% av pasientene som ble behandlet med Tecfidera. Seponering på grunn av forhøyede levertransaminaser var <1% hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera, og tilsvarende hos pasienter som fikk placebo. Økning i transaminaser til ≥3 ganger ULN med samtidig økning i totalt bilirubin til >2 ganger ULN ble ikke observert i placebokontrollerte studier

Økning i leverenzymer og tilfeller av legemiddelindusert leverskade (økning i transaminaser til ≥3 ganger ULN med samtidig økning i totalt bilirubin til >2 ganger ULN) er rapportert etter bruk av Tecfidera etter markedsføring. Dette opphørte ved seponering av behandlingen.

I placebokontrollerte studier var insidensen av proteinuri høyere hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera (9 %) sammenlignet med placebo (7 %). Den totale insidensen av bivirkninger i nyrer og urinveier var lik for Tecfidera- og placebobehandlede pasienter. Det ble ikke rapportert alvorlig nyresvikt. I urinanalyser var andelen av pasienter med proteinverdier på ≥1+, lik for Tecfidera- (43 %) og placebobehandlede pasienter (40 %). Vanligvis var laboratoriefunn av proteinuri ikke progredierende. Sammenlignet med pasienter som ble behandlet med placebo, ble det observert en økning i estimert glomerulær fi ltrasjonshastighet (EGFR) hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera, inkludert pasienter med 2 påfølgende forekomster av proteinuri (≥1+).

Det er rapportert tilfeller av Fanconis syndrom for et legemiddel som inneholder dimetylfumarat i kombinasjon med andre fumarsyreestere. Tidlig diagnostisering av Fanconis syndrom og seponering av behandling med dimetylfumarat er viktig for å forhindre at det oppstår nedsatt nyrefunksjon og osteomalasi, da syndromet vanligvis er reversibelt. De viktigste tegnene er: proteinuri, glukosuri (med normalt blodsukkernivå), hyperaminosyreuri og fosfaturi (muligens samtidig med hypofosfatemi). Progresjon kan innebære symptomer som polyuri, polydipsi og proksimal muskelsvakhet. I sjeldne tilfeller kan det oppstå hypofosfatemisk osteomalasi med ikke-lokalisert beinsmerte, økt alkalisk fosfatase i serum og stressfrakturer. Det er viktig å merke seg at Fanconis syndrom kan forekomme uten økte kreatininnivåer eller lav glomerulær filtreringshastighet. Ved uklare symptomer bør Fanconis syndrom overveies og hensiktsmessige undersøkelser utføres.

I placebokontrollerte studier hadde de fleste pasientene (>98 %) normale lymfocyttverdier før behandlingen ble innledet. Ved behandling med Tecfidera avtok gjennomsnittlig lymfocyttall i løpet av det første året, med et etterfølgende platå. I gjennomsnitt ble antall lymfocytter redusert med ca. 30 % av baselineverdien. Gjennomsnittlig og mediant lymfocyttall holdt seg innenfor normale grenseverdier. Lymfocyttall på <0,5x109 /liter ble observert hos <1 % av pasientene som ble behandlet med placebo og hos 6 % av pasientene som ble behandlet med Tecfidera. Lymfocyttall på <0,2x109 /liter ble observert hos 1 pasient som ble behandlet med Tecfidera og ingen av pasientene som ble behandlet med placebo. Det var tilsvarende insidens av infeksjoner (58 % versus 60 %) og alvorlige infeksjoner (2 % versus 2 %) hos pasienter som ble behandlet med placebo og Tecfidera. Det ble ikke sett noen økt insidens av infeksjoner eller alvorlige infeksjoner hos pasienter med lymfocyttall på <0,8x109 /liter eller<0,5x109 /liter. PML har forekommet ved alvorlig langvarig lymfopeni (se pkt. 4.4). En forbigående økning i gjennomsnittlig eosinofiltall ble sett i løpet av de første 2 behandlingsmånedene.

I placebokontrollerte studier var måling av ketoner i urin (≥1+) høyere hos pasienter som ble behandlet med Tecfidera (45 %) sammenlignet med placebo (10 %). Ingen uønskede kliniske konsekvenser ble observert i kliniske studier. Nivået av 1,25-dihydroksyvitamin D avtok hos pasienter behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo (median prosentvis nedgang fra baseline etter 2 år på henholdsvis 25 % og 15 %), og nivået av paratyreoideahormon (PTH) økte hos pasienter behandlet med Tecfidera sammenlignet med placebo (median prosentvis økning fra baseline etter 2 år på henholdsvis 29 % og 15 %). Gjennomsnittsverdier for begge parametrene holdt seg innenfor normalområdet.

Sikkerhet og effekt av Tecfidera hos pediatriske pasienter med RRMS ble evaluert i en randomisert, åpen parallellgruppestudie med aktiv kontroll (interferon beta-1a) hos pasienter med RRMS i alderen 10 opptil 18 år. Hundre og femti pasienter ble randomisert til dimetylfumarat (240 mg oralt to ganger daglig) eller interferon beta-1a (30 mikrogram intramuskulært én gang i uken) i 96 uker. Det primære endepunktet var andelen av pasienter uten nye eller nylig forstørrede T2-hyperintense lesjoner påvist ved MR av hjernen i uke 96. Det viktigste sekundære endepunktet var antall nye eller nylig forstørrede T2-hyperintense lesjoner påvist ved MR av hjernen i uke 96. Deskriptiv statistikk er presentert fordi ingen bekreftende hypotese var planlagt på forhånd for det primære endepunktet.

Andelen av pasienter i ITT-populasjonen uten nye eller nylig forstørrede T2-lesjoner påvist ved MR i uke 96 sammenlignet med baseline var 12,8 % for dimetylfumarat versus 2,8 % i gruppen med interferon beta-1a. Gjennomsnittlig antall nye eller nylig forstørrede T2-lesjoner i uke 96 sammenlignet med baseline, justert for antall T2-lesjoner ved baseline og alder (ITT-populasjonen der pasienter uten målinger fra MR var utelatt), var 12,4 for dimetylfumarat og 32,6 for interferon beta-1a. Sannsynligheten for kliniske anfall var 34 % i dimetylfumaratgruppen og 48 % i gruppen med interferon beta-1a ved slutten av den åpne studieperioden på 96 uker. Sikkerhetsprofilen hos pediatriske pasienter (i alderen 13 opptil 18 år) som fikk Tecfidera var kvalitativt i samsvar med den som tidligere er sett hos voksne pasienter (se pkt. 4.8).