Farmakologiske egenskaper1
FARMAKODYNAMISKE EGENSKAPER1
Virkningsmekanisme
Mekanismen bak dimetylfumarats terapeutiske effekter ved multippel sklerose er ikke fullstendig klarlagt. Prekliniske studier indikerer at dimetylfumarat har farmakodynamiske effekter som i hovedsak ser ut til å være mediert gjennom aktivering av transkripsjonsveien via Nrf2 (erytroid transkripsjonsfaktor 2). Det er vist at dimetylfumarat oppregulerer Nrf2-avhengige antioksidantgener hos pasienter (f.eks. NAD(P)H-dehydrogenase, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodynamiske effekter
Effekter på immunsystemet
I prekliniske og kliniske studier viste Tecfidera antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper. Dimetylfumarat og monometylfumarat, hovedmetabolitten til dimetylfumarat, forårsaker en betydelig redusert immuncelleaktivering og påfølgende frigjøring av proinflammatoriske cytokiner som respons på inflammatoriske stimuli i prekliniske modeller. I kliniske studier med psoriasispasienter, påvirket dimetylfumarat lymfocyttfenotyper gjennom en nedregulering av proinflammatoriske cytokinprofiler (TH1, TH17), og i retning antiinflammatorisk produksjon (TH2). Dimetylfumarat viste terapeutisk aktivitet i flere modeller av inflammatorisk og nevroinflammatorisk skade. Ved behandling med Tecfidera i fase 3-studiene ble lymfocyttall redusert med gjennomsnittlig ca. 30 % av baselineverdien det første året, med et påfølgende platå.
Effekt på det kardiovaskulære systemet
Enkeltdoser på 240 mg eller 360 mg Tecfidera hadde ingen effekt på QTc-intervallet sammenlignet med placebo i en QTc-studie.
Klinisk effekt og sikkerhet
Det ble gjennomført to 2-årige, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier [Studie 1 (DEFINE) med 1234 forsøkspersoner og Studie 2 (CONFIRM) med 1417 forsøkspersoner] med personer med relapserende-remitterende multippel sklerose (RRMS). Forsøkspersoner med progredierende former for MS ble ikke inkludert i disse studiene. Effekt (se tabell nedenfor) og sikkerhet ble vist hos pasienter med en score på Expanded Disability Status Scale (EDSS) i området 0- 5, som hadde opplevd minst ett anfall i løpet av året før randomisering, eller som hadde et MR-bilde (MRI) av hjernen innen 6 uker etter randomisering som viste minst én gadoliniumforsterkende (Gd+) lesjon. Studie 2 hadde et utprøver-blindet (dvs. studiebehandlingen var blindet for studielege/utprøver som vurderte responsen) sammenligningspreparat for glatirameracetat.
I studie 1 hadde pasientene følgende medianverdier for karakteristika ved baseline: alder 39 år, sykdomsvarighet 7,0 år, EDSS-score 2,0. I tillegg hadde 16 % av pasientene en EDSS-score på >3,5, 28 % hadde ≥2 anfall i det foregående året og 42 % hadde tidligere fått andre godkjente MS-behandlinger. I MR-kohorten hadde 36 % av pasientene som ble med i studien, Gd+ lesjoner ved baseline (gjennomsnittlig antall Gd+ lesjoner 1,4).
I studie 2 hadde pasientene følgende medianverdier for karakteristika ved baseline: alder 37 år, sykdomsvarighet 6,0 år, EDSS-score 2,5. I tillegg hadde 17 % av pasientene en EDSS-score på >3,5, 32 % hadde ≥2 anfall i det foregående året og 30 % hadde tidligere fått andre godkjente MS-behandlinger. I MR-kohorten hadde 45 % av pasientene som ble med i studien, Gd+ lesjoner ved baseline (gjennomsnittlig antall Gd+ lesjoner 2,4).
Sammenlignet med placebo hadde forsøkspersoner som ble behandlet med Tecfidera, en klinisk relevant og statistisk signifikant reduksjon i disse to endepunktene: det primære endepunktet i Studie 1, andelen av forsøkspersoner som fikk anfall etter 2 år; og det primære endepunktet i Studie 2, årlig anfallshyppighet etter 2 år.
Den årlige anfallshyppigheten for glatirameracetat og placebo var henholdsvis 0,286 og 0,401 i Studie 2, noe som tilsvarer en reduksjon på 29 % (p = 0,013), som er i overensstemmelse med godkjent forskrivningsinformasjon.
aAlle analyser av kliniske endepunkter var intent-to-treat; bMR-analyse brukte MR-kohort *P-verdi <0,05; ** P-verdi <0,01; *** P-verdi <0,0001; # ikke statistisk signifikant
Effekt hos pasienter med høy sykdomsaktivitet:
Effekt av konsekvent behandling av anfall i en subgruppe av pasienter med høy sykdomsaktivitet, ble observert, mens effekten på tiden til 3 måneders vedvarende progresjon av funksjonsnedsettelse ikke ble klarlagt. På grunn av utformingen av studiene, ble høy sykdomsaktivitet definert som følger:
Pasienter som hadde 2 eller flere anfall i løpet av ett år, og med én eller flere gadoliniumforsterkende lesjoner påvist ved MR av hjernen (n=42 i DEFINE, n=51 i CONFIRM) eller,
Pasienter som ikke responderte på en fullstendig og egnet kur (minst ett års behandling) med beta-interferon, med minst ett anfall i det foregående året mens de fikk behandlingen og minst 9 T2-hyperintense lesjoner påvist ved kranial MR, og minst 1 gadoliniumforsterkende lesjon, eller pasienter som hadde uendret eller økt anfallshyppighet i det foregående året, sammenlignet med de 2 foregående årene (n=177 i DEFINE, n=141 i CONFIRM).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Tecfidera hos pediatriske pasienter med RRMS ble evaluert i en randomisert, åpen parallellgruppestudie med aktiv kontroll (interferon beta-1a) hos pasienter med RRMS i alderen 10 opptil 18 år. Hundre og femti pasienter ble randomisert til dimetylfumarat (240 mg oralt to ganger daglig) eller interferon beta-1a (30 mikrogram intramuskulært én gang i uken) i 96 uker. Det primære endepunktet var andelen av pasienter uten nye eller nylig forstørrede T2-hyperintense lesjoner påvist ved MR av hjernen i uke 96. Det viktigste sekundære endepunktet var antall nye eller nylig forstørrede T2-hyperintense lesjoner påvist ved MR av hjernen i uke 96. Deskriptiv statistikk er presentert fordi ingen bekreftende hypotese var planlagt på forhånd for det primære endepunktet.
Andelen av pasienter i ITT-populasjonen uten nye eller nylig forstørrede T2-lesjoner påvist ved MR i uke 96 sammenlignet med baseline var 12,8 % for dimetylfumarat versus 2,8 % i gruppen med interferon beta-1a. Gjennomsnittlig antall nye eller nylig forstørrede T2-lesjoner i uke 96 sammenlignet med baseline, justert for antall T2-lesjoner ved baseline og alder (ITT-populasjonen der pasienter uten målinger fra MR var utelatt), var 12,4 for dimetylfumarat og 32,6 for interferon beta-1a.
Sannsynligheten for kliniske anfall var 34 % i dimetylfumaratgruppen og 48 % i gruppen med interferon beta-1a ved slutten av den åpne studieperioden på 96 uker.
Sikkerhetsprofilen hos pediatriske pasienter (i alderen 13 opptil 18 år) som fikk Tecfidera var kvalitativt i samsvar med den som tidligere er sett hos voksne pasienter (se pkt. 4.8).
Referanse:
1. Tecfidera SPC (preparatomtale) avsnitt 5.1.
FARMAKOKINETISKE EGENSKAPER1
Tecfidera (dimetylfumarat) administrert peroralt gjennomgår rask presystemisk hydrolyse ved hjelp av esteraser og omdannes til den primære metabolitten monometylfumarat, som også er aktiv. Dimetylfumarat er ikke målbar i plasma etter peroral administrering av Tecfidera. Alle farmakokinetiske analyser knyttet til dimetylfumarat ble derfor utført ved måling av monometylfumaratkonsentrasjoner i plasma. Farmakokinetiske data ble innhentet hos personer med multippel sklerose og hos friske frivillige.
Absorpsjon
Tmax for monometylfumarat er 2 - 2,5 timer. Ettersom Tecfidera harde enterokapsler inneholder mikrotabletter som er beskyttet med enterodrasjering, begynner ikke absorpsjonen før de forlater magesekken (som regel <1 time). Etter at 240 mg ble gitt to ganger daglig sammen med mat, var median toppkonsentrasjon (Cmax) 1,72 mg/liter og total eksponering (AUC) var 8,02 timer.mg/liter hos pasienter med multippel sklerose. Samlet økte Cmax og AUC tilnærmet doseproporsjonalt i doseområdet som ble undersøkt (120 mg - 360 mg). Forsøkspersoner med multippel sklerose fikk to doser på 240 mg med 4 timers mellomrom som en del av et regime med dosering tre ganger daglig. Dette resulterte i en minimal akkumulering av eksponering som ga en økning i median Cmax på 12 % i forhold til dosering to ganger daglig (1,72 mg/liter ved dosering to ganger daglig, sammenlignet med 1,93 mg/liter ved dosering tre ganger daglig) uten noen betydning for sikkerheten.
Mat har ikke noen klinisk signifikant effekt på eksponering for dimetylfumarat. Tecfidera bør imidlertid tas sammen med mat på grunn av forbedret tolerabilitet med hensyn til fl ushing og gastrointestinale bivirkninger.
Distribusjon
Tilsynelatende distribusjonsvolum etter peroral administrering av 240 mg Tecfidera varierer mellom 60 liter og 90 liter. Human plasmaproteinbinding av monometylfumarat varierer vanligvis mellom 27 % og 40 %.
Biotransformasjon
Hos mennesker metaboliseres dimetylfumarat i stor grad, og <0,1 % av dosen utskilles som uforandret dimetylfumarat i urin. I utgangspunktet metaboliseres det av esteraser, som er utbredt i magetarmkanalen, blod og vev, før det når den systemiske sirkulasjonen. Videre metabolisme skjer gjennom trikarboksylsyresyklusen, uten medvirkning fra cytokrom P450 (CYP)-systemet. I en studie med en enkeltdose av 240 mg 14 C-dimetylfumarat ble glukose identifisert som den dominerende metabolitten i humant plasma. Andre sirkulerende metabolitter var fumarsyre, sitronsyre og monometylfumarat. Metabolismen av fumarsyre nedstrøms skjer gjennom trikarboksylsyresyklusen, med ekspirasjon av CO2 som den viktigste eliminasjonsveien.
Eliminasjon
Ekspirasjon av CO2 er den viktigste eliminasjonsveien for dimetylfumarat og utgjør 60 % av dosen. Renal og fekal eliminasjon er sekundære eliminasjonsveier og utgjør henholdsvis 15,5 % og 0,9 % av dosen.
Den terminale halveringstiden for monometylfumarat er kort (ca. 1 time), og ikke noe sirkulerende monometylfumarat er til stede etter 24 timer hos de fleste individer. Akkumulering av modersubstans og monometylfumarat forekommer ikke med gjentatte doser dimetylfumarat ved terapeutisk regime.
Linearitet
Eksponering for dimetylfumarat øker omtrent doseproporsjonalt med enkeltdoser og gjentatte doser i doseområdet som ble undersøkt, 120 mg - 360 mg.
Farmakokinetikk i spesielle pasientgrupper
Basert på resultatene av variansanalyse (ANOVA), er kroppsvekt den viktigste kovariaten av eksponering (Cmax og AUC) hos forsøkspersoner med relapserende remitterende multippel sklerose (RRMS), men dette påvirket ikke sikkerhets og effektmålene som ble vurdert i de kliniske studiene. Kjønn og alder hadde ikke noen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til dimetylfumarat. Farmakokinetikken hos pasienter i alderen ≥65 år er ikke undersøkt.
Pediatrisk populasjon
Den farmakokinetiske profilen til Tecfidera 240 mg to ganger daglig ble evaluert i en liten, åpen, ikke-kontrollert studie med pasienter i alderen 13 til 17 år med RRMS (n=21). Farmakokinetikken til Tecfidera hos disse ungdommene var sammenfallende med den som tidligere er sett hos voksne pasienter (pasienter (Cmax : 2,00±1,29 mg/liter, AUC0-12thr : 3,62±1,16 timer.mg/liter, som tilsvarer samlet daglig AUC på 7,24 timer.mg/liter).
Nedsatt nyrefunksjon
Siden nyrene er en sekundær eliminasjonsvei for dimetylfumarat (<16 % av administrert dose), ble det ikke utført evaluering av farmakokinetikken hos personer med nedsatt nyrefunksjon.
Nedsatt leverfunksjon
Ettersom dimetylfumarat og monometylfumarat metaboliseres av esteraser, uten medvirkning fra CYP450-systemet, ble det ikke utført noen evaluering av farmakokinetikken hos personer med nedsatt leverfunksjon.
Referanse:
1. Tecfidera SPC (preparatomtale) avsnitt 5.1.